Smart gelöst: Wie Moleküle Wirkstoffe gezielt freisetzen

Blockcopolymere in pharmazeutischen Anwendungen Doppelt hydrophile PNIPAM-b-POEGA Blockcopolymere werden bereits erfolgreich in die Verkapselung von entzündungshemmenden Medikamenten in pharmazeutischen Anwendungen eingesetzt. Ein genaues Verständnis der temperatur- und zusammensetzungsabhängigen Strukturänderungen ist daher sehr wichtig für ihre Weiterentwicklung in Richtung einer gezielten Freisetzung von Arzneimittelwirkstoffen. © Reiner Müller, FRM II / TUM

Doppelt hydrophile PNIPAM-b-POEGA Blockcopolymere werden bereits erfolgreich in die Verkapselung von entzündungshemmenden Medikamenten in pharmazeutischen Anwendungen eingesetzt. Ein genaues Verständnis der temperatur- und zusammensetzungsabhängigen Strukturänderungen ist daher sehr wichtig für ihre Weiterentwicklung in Richtung einer gezielten Freisetzung von Arzneimittelwirkstoffen. © Reiner Müller, FRM II / TUM

Smarte Moleküle können ihre Form und Eigenschaften abhängig von der Temperatur oder der makromolekularen Architektur ändern. In der Pharmazie setzen sie so präzise Wirkstoffe an den gewünschten Stellen frei. Neutronen am MLZ decken die Nanostrukturen auf und helfen dabei gezielt neue Moleküle mit gewünschten Eigenschaften zu designen.

Der smarte Teil der hier untersuchten Moleküle basiert auf der unterschiedlichen Wasserlöslichkeit der Komponenten in einer Lösung, wie sie jedem Hobbykoch bekannt ist: Beispielsweise vermischen sich Wasser und Öl nicht. Im Gegenteil: Die Moleküle ordnen sich so an, dass sie klar abgegrenzte Öltröpfchen bilden, die an der Wasseroberfläche schwimmen. Das Konzept des Hydrophilieunterschieds, also der unterschiedlich starken Wasserlöslichkeit, sorgt auch bei den so genannten doppelt hydrophilen Blockcopolymeren dafür, dass sie in wässrigen Lösungen auf Molekülebene weitaus komplexere Formen annehmen können. Denn sie besitzen sowohl wasserlösliche (hydrophile) als auch wasserunlösliche (hydrophobe) Komponenten. Die Form, die sie annehmen, hängt vom relativen Verhältnis sowie von der genauen molekularen Chemie der beiden Komponenten ab.

Je wärmer desto weniger löslich

Dr. Apostolos Vagias Dr. Apostolos Vagias bereitet die Proben im temperaturregulierten Probenbehälter des SANS-1 Instrumentes für die Messung vor. © Georgios Mantzaridis, FRM II / TUM

Dr. Apostolos Vagias bereitet die Proben im temperaturregulierten Probenbehälter des SANS-1 Instrumentes für die Messung vor. © Georgios Mantzaridis, FRM II / TUM

Doch wie lässt sich die Form der Selbstverbände aus solchen Makromolekülen steuern? Dazu kommen makromolekulare Komponenten zum Einsatz, die ihre Wasserlöslichkeit beispielsweise abhängig von der Temperatur ändern. Eine Gruppe deutscher und griechischer Wissenschaftler:innen hat die Nanostrukturen eines solchen Moleküls, bekannt unter dem Namen PNIPAM-b-POEGA, in wässriger Lösung untersucht. Es gehört zu der Gruppe der doppelt hydrophilen Blockcopolymere und besteht aus den zwei Polymerblöcken POEGA (poly(oligoethylene glycol methyl ether acrylate)) und
PNIPAM (poly(N-isopropylacrylamide)) die kovalent entlang der Polymerkette eingebunden sind. Beide sind hydrophil, jedoch wird PNIPAM in Wasser mit steigender Temperatur immer hydrophober. Die POEGA-Variante hingegen wurde mit hydrophoben Endgruppen an ihrem Ende synthetisiert. Es ist schwer vorherzusagen, wie sich ihr Zusammenspiel mit anderen Gruppen, die eine unterschiedliche Affinität zu Wasser haben, auf die Struktur auswirkt und daher ist diese Variante für Messungen besonders interessant. Polymere bestehend aus diesen beiden Blöcken reagieren auf eine Temperaturänderung, indem sie sich neu anordnen und die Struktur der gebildeten Selbstverbände verändern. Dabei können sie zum Beispiel den Wirkstoff eines Arzneimittels freigeben, was bereits erfolgreich umgesetzt worden ist.

Wie sich die genaue Form dieser polymeren Nanostrukturen mit zunehmender Temperatur entwickelt und wie sich dabei die Wassermoleküle räumlich verteilen, war bisher noch nicht richtig erforscht. Das war das Ziel der Messungen, die Dr. Apostolos Vagias, Instrumentenwissenschaftler am SANS-1 des MLZ, gemeinsam mit seinen Kollegen von der Technischen Universität München, dem Heinz Maier-Leibnitz Zentrum und der National Hellenic Research Foundation in Athen gemacht hat. „Dies sind die ersten Strukturstudien mit kammförmigen Polymeren wie POEGA, die auch aufgrund ihrer hydrophoben Endgruppen gemeinsam mit dem rein hydrophilen POEGA-Block zu einer komplexeren Architektur der Selbstassemblierung führen“, erklärt Apostolos Vagias.

Gezielt effizientere Wirkstoffe für Pharmazie entwickeln

Untersucht hat Apostolos Vagias zwei Varianten des PNIPAM-b-POEGA Blockcopolymeres: Eine symmetrische Version, bei der beide Blöcke gleich lang sind, und eine asymmetrische, bei welcher der PNIPAM Block doppelt so lang ist wie der POEGA Block. Mit den kombinierten Messungen mithilfe der Neutronenkleinwinkelstreuung an der SANS-1 und Infrarotspektroskopie an der TUM stellte er merkliche strukturelle Unterschiede zwischen den beiden Varianten auf verschiedenen Längenskalen fest: Die Ergebnisse und die Modellierung der Neutronenmessung zeigen, dass sich bei der asymmetrischen Version die POEGA Blöcke bei hohen Temperaturen zurück zu dem PNIPAM-Kern falten, während sie bei der symmetrischen Version wie Stacheln nach außen stehen. Diese Änderungen in der Nanostruktur gehen Hand in Hand mit Änderung in der Anreicherung des Lösungsmittels, in diesem Fall Wasser, an den Randgruppen der Moleküle. Mithilfe von Infrarotspektroskopie konnte er diese Unterschiede auf molekularer Ebene feststellen.

Die Ergebnisse stoßen in der Fachwelt auf positive Resonanz und brachten seine Veröffentlichung auf das Cover der Zeitschrift „Macromolecules“ vom 10. August 2021. „Jetzt wissen wir, wie Temperatur und Zusammensetzung die Selbstverbände der Moleküle über einen weiten Bereich von Längenskalen beeinflussen. Das hilft uns dabei, zu verstehen, wie man präzise Pharmazeutika entwickeln kann, die etwa temperaturgesteuert Wirkstoffe freisetzen“, sagt Apostolos Vagias zufrieden.