Grauer Star: Wie Proteine unser Sehvermögen prägen

Um die Dynamik und Phasenverhalten von Proteinmischungen unter zellähnlichen Bedingungen besser zu verstehen, hat eine Forschungsgruppe aus Lund die Kristallin-Proteine der Augenlinse am MLZ untersucht. Mithilfe von Neutronen zeigten sie, dass sich makroskopische Eigenschaften überraschend gut mit einfachen Mischregeln vorhersagen lassen. Die Ergebnisse liefern neue Einblicke in altersbedingte Veränderungen der Linse und eröffnen Perspektiven für die Erforschung von Krankheiten wie Alzheimer oder grauem Star.

Augenlinsenproteine angepasst Die Augenlinsenproteine a-Kristallin und yB-Kristallin als binäres Modellsystem. © Canva

Die Augenlinsenproteine a-Kristallin und yB-Kristallin als binäres Modellsystem. © Canva

In unseren Zellen herrscht dichter Betrieb: Proteine und andere Biomoleküle drängen sich auf engstem Raum, ein Effekt, der als „Makromolekulares Crowding“ bekannt ist. Das beeinflusst die Stabilität, Zähflüssigkeit und Reaktionsfähigkeit der Proteine. Diese Effekte sind nicht nur biophysikalisch spannend, sondern haben direkte medizinische Relevanz: Krankheiten mit fehlerhaften Proteinablagerungen wie Alzheimer sowie Linsenerkrankungen wie grauer Star und Altersweitsichtigkeit stehen damit in engem Zusammenhang.

Augenlinsen-Proteine als Modell binärer Proteinsysteme
Physikalische Modelle für Lösungen mit nur einem Protein sind bereits gut erforscht und zuverlässig. Natürliche Flüssigkeiten wie Zellplasma oder Blutserum bestehen jedoch aus komplexen Systemen, über deren Dynamik und Fließeigenschaften bislang nur wenig bekannt ist. Als anschauliches Modellsystem haben die Forschenden die Kristallin-Proteine der Augenlinse gewählt: α-Kristallin verhält sich wie ein nahezu unelastisches großes Kügelchen, während γB-Kristallin bei niedrigen Temperaturen zu temporärer Clusterbildung neigt.
Das System ist simpel, weil es nur zwei Komponenten gibt: relativ sphärische Proteine – harte Kugeln, ohne Unterdomänen und interne Dynamiken. So kann man sich Schritt für Schritt an komplexere Systeme herantasten“, bilanziert Dr. Olaf Holderer vom Forschungszentrum Jülich, der Instrumentwissenschaftler am J-NSE ist.

DSC7315 Dr. Olaf Holderer erklärt als Instrumentverantwortlicher das Instrument J-NSE. © Wenzel Schürmann / TUM

Dr. Olaf Holderer erklärt als Instrumentverantwortlicher das Instrument J-NSE. © Wenzel Schürmann / TUM

Einfache Regeln, große Wirkung
Die Ergebnisse zeigen, dass sich Phasenverhalten und Zähflüssigkeit bei hohen Proteinkonzentrationen erstaunlich gut durch einfache Mischregeln beschreiben lassen. Das funktioniert wie eine Art Mittelwert der Eigenschaften der einzelnen Proteine. Nur bei sehr kleinen Mengen oder direkt an der Phasengrenze treten Abweichungen auf. Auch das Zusammenwirken größerer Gruppen von Proteinen folgt diesen einfachen Mischregeln.

Mikroskopisch zu einfach gedacht
Auf mikroskopischer Skala zeigt die Neutronen-Spin-Echo-Spektroskopie, die am J-NSE am MLZ durchgeführt wurde, dass kurzlebige Cluster und gerichtete Oberflächenwechselwirkungen die kollektive Bewegung der Proteine beeinflussen.
Die allgemeinen Trends werden von den Mischregeln erkannt, doch sie überschätzen die Ausbreitung auf kleinen Längenskalen. Auf mikroskopischer Ebene erfordern die spezifischen Protein-Protein-Wechselwirkungen also detailliertere Modelle.

Phoenix Im Jahr 2017 gab es ein Upgrade des Instruments zum J-NSE “PHOENIX”. Das Instrument ist jetzt mit supraleitenden Hauptspulen ausgestattet, die es ermöglichen, ein etwa dreimal stärkeres Magnetfeld zu erzeugen als die früher verwendeten Kupferspulen. © Tobias Hase

Im Jahr 2017 gab es ein Upgrade des Instruments zum J-NSE “PHOENIX”. Das Instrument ist jetzt mit supraleitenden Hauptspulen ausgestattet, die es ermöglichen, ein etwa dreimal stärkeres Magnetfeld zu erzeugen als die früher verwendeten Kupferspulen. © Tobias Hase

Ausblick auf die Linse
Kleine Modifikationen der Proteinverbindungen können der Studie nach erhebliche Auswirkungen auf die Flexibilität und Transparenz der Augenlinse haben. Das liefert Ansatzpunkte für neue therapeutische Strategien bei Linsenerkrankungen.
„Nun gilt es, den Ansatz mit komplexeren Mischungen zu testen und zusätzlich Computersimulationen einzusetzen, um Längenskalen zu untersuchen, bei denen unser einfacher Ansatz nicht mehr ausreicht“, sagt Prof. Anna Stradner, welche die Forschungsgruppe im schwedischen Lund leitet.
Geplant sind Modelle, die gerichtete Protein-Wechselwirkungen berücksichtigen, sowie dynamische Simulationen mehrerer Kristallin-Proteine, um den Zusammenhang zwischen der Widerstandsfähigkeit der Linse und der Bewegung auf kleinster Skala zu klären.